Francine (voz de Wendy Schaal) é a esposa carinhosa que esconde um lado rebelde para agradar ao marido conservador; Hayley (voz de Rachel MacFarlane), a filha de 18 anos ultra-liberal que está constantemente em conflito com o pai; Steve (voz de Scott Grimes) é o filho mais novo, um adolescente infeliz e “cromo” que parece estar numa luta desgastante com a puberdade. Para além dos normais elementos da família, há também Roger (voz de Seth Macfarlane), o sarcástico alienígena que foi resgatado da Área 51 e Klaus (voz de Dee Bradley Baker), o peixe falante com a mentalidade de homem alemão resultado de uma má experiência da CIA e que está completamente apaixonado por Francine.

Na 5.ª temporada de ‘American Dad’, Stan e Francine usam a medicina para tentar ultrapassar a fase da puberdade de Steve, que durante o 1600.º aniversário de Roger, anuncia que está na fase difícil do “armário”. Mais tarde, Stan toma conhecimento de que Francine já tinha ficado noiva de um piloto e com a ajuda de Roger, tenta encontrar o antigo amor de Francine, que apanha o susto da vida dela. Enquanto isso, Hayley termina o namoro com Jeff (voz de Jeff Fischer) e acaba numa amizade bastante próxima com o duplo de Stan da CIA, Bill (voz de Seth Macfarlane), amizade esta que vai atrair bastantes confusões.