‘Family Guy’ relata a vida de Peter Griffin (Seth MacFarlane) e da sua disfuncional família de classe média. Esta família é composta por Peter Griffin, pela sua adorável mulher Lois Griffin (Alex Borstein) e os seus três filhos: Meg Griffin (Mila Kunis) a adolescente fútil que só pensa em plásticas, Chris Griffin (Seth Green) o adolescente preguiçoso e o pequeno Stewie Griffin (Seth MacFarlane), um bebé de apenas um ano com uma mente diabólica e que só pensa em dominar o mundo. Para completar a família temos também Brian, o cão falante, que prefere uns martinis à ração para cães. Este é a personagem mais inteligente e intelectual da família.

Nesta temporada Peter, para poder ganhar algum dinheiro para a família, participa em algumas experiências médicas, no entanto, uma dessas experiências passa por torná-lo gay, abandonando a sua família. Entretanto Lois começa a trabalhar na FOX News, Stewie apaixona-se por Susie, a filha que Bonnie (voz de Jennifer Tilly) acabou de dar á luz, enquanto em parceria com Brian, tenta convencer Quahog a juntar-se a eles na tentativa de legalizar a marijuana.

Vai haver também um episódio especial totalmente dedicado à recriação de três romances de Stephen King com Brian e Stewie nos principais papéis.